生物制品企業(yè)負(fù)壓潔凈廠房的建設(shè)

摘　要：首先闡述負(fù)壓潔凈室的原理、概念和特點，其次從生物制品企業(yè)負(fù)壓潔凈廠房建設(shè)過程中設(shè)計、施工和調(diào)試管理 3 個方面，提出應(yīng)重點關(guān)注的內(nèi)容和問題，希望對中央空調(diào)技術(shù)的研究人員提供幫助，促進(jìn)負(fù)壓潔凈廠房建設(shè)質(zhì)量的持續(xù)提升。

隨著時代的發(fā)展，國家對生物制品企業(yè)生產(chǎn)安全的監(jiān)管要求越來越高。在這種情況下，負(fù)壓潔凈室已被廣泛使用。該系統(tǒng)不僅能提供良好的潔凈環(huán)境，還能防止病毒滲漏到 大氣。因此，下面將重點闡述負(fù)壓潔凈廠房建設(shè)過程中應(yīng)注意的問題。

負(fù)壓潔凈室簡介及特點

 a)      負(fù)壓潔凈室的重要性

生物制品系指以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織為起始材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備，以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活性制劑，包括細(xì)菌性疫苗、病毒性疫苗、抗毒素、抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長因子、酶和按藥品管理的體內(nèi)體外診斷制品等 [1]。

由于生物制品的起始材料和產(chǎn)品都可能對人畜造成很大危害，所以生物制品與生物安全有著特殊關(guān)系 [1]。在疫苗生產(chǎn)過程中，既要保護(hù)產(chǎn)品，又要防止生產(chǎn)過 程中病毒滲漏而對外環(huán)境的人畜造成危害。

 b)     GMP 規(guī)范對潔凈室的要求

GMP 規(guī)范是為了較大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污 染、交叉污染、混淆、差錯等風(fēng)險，從而持續(xù)穩(wěn)定地確保 藥品的質(zhì)量 [1]?？諝鈨艋夹g(shù)是實施 GMP 管理的一個必要 條件?？諝鈨艋夹g(shù)的主體潔凈室是空氣的潔凈度達(dá)到一定要求的可供人活動的空間，功能是控制顆粒污染。無菌 藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為 A、B、C、D 共 4 個級別， 各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如表 1 所示。

c)      潔凈室壓差產(chǎn)生原理

當(dāng)凈化空調(diào)系統(tǒng)中空調(diào)機(jī)組送風(fēng)到潔凈室，而潔凈室與相鄰空間之間有門窗或任何形式的孔口存在時，在門窗 關(guān)閉后，潔凈室和相鄰空間因為一定風(fēng)量通過這些門窗的 孔隙時存在一定的阻力而產(chǎn)生了壓差。壓差和潔凈室的漏 風(fēng)量有很大關(guān)系，其中漏風(fēng)量的大小取決于潔凈室維護(hù)結(jié)構(gòu)的密封程度。當(dāng)送風(fēng)量與排風(fēng)量和漏風(fēng)量達(dá)到平衡時， 潔凈室便與相鄰空間之間建立了壓差。、

d)     正壓負(fù)壓概念

潔凈室的正壓和負(fù)壓是相對于大氣壓而言的絕 對壓差。簡單來說，正壓是潔凈室壓力高于大氣壓，氣流方向從房間向外 界流動。負(fù)壓則相反，壓力低于大氣壓，氣流方向則是從外界 向房間流動。大多數(shù)情況下，正壓潔凈室是采用較多的潔凈室。負(fù)壓潔凈室是針對既要保證房間潔凈度又不能對周圍環(huán)境造 成污染的有毒區(qū)設(shè)計的。實際情況中，是采用正壓還是采用 負(fù)壓相對復(fù)雜，需根據(jù)生產(chǎn)工藝流程進(jìn)行廠房的布置。

e)      負(fù)壓潔凈室特點

雖然負(fù)壓潔凈室的壓力低于大氣壓，氣流流向從外向內(nèi)流動，保證了操作間的微生物不會泄漏到大氣中，但同 時負(fù)壓潔凈室也要阻隔外界氣體進(jìn)入潔凈室。房間潔凈度 必須符合空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，才能降低產(chǎn)品被外界 空氣污染的風(fēng)險。整個區(qū)域的壓力必須形成一個合理的壓差梯度。微生物操作房間毒性大，負(fù)壓絕 對值可以較高， 緩沖房間的壓力次之，就可以保證有操作的房間內(nèi)微生物 不會擴(kuò)散到潔凈走道，更不會擴(kuò)散到外界大氣。

 負(fù)壓潔凈室設(shè)計問題

a)      平面布局

疫苗安全生產(chǎn)過程與生產(chǎn)工藝和廠房的平面布局密切相關(guān)。合理的平面布置和嚴(yán)格的區(qū)域劃分既能防止交叉污 染，又能方便生產(chǎn)操作。所以，有毒區(qū)域和無毒區(qū)域相互 聯(lián)系又各自獨立，決不允許交叉污染。整個潔凈生產(chǎn)廠房 的設(shè)計應(yīng)嚴(yán)格按照疫苗生產(chǎn)工藝流程走向，盡量減少生產(chǎn)過程的迂回、往返和交叉。合理的平面布局和人、物流走 向在能有效控制交叉污染的風(fēng)險前提下，也能使空調(diào)系統(tǒng) 設(shè)計更科學(xué)，污染控制功能更簡化，并能降低造價和運行 費用，且相應(yīng)管理制度更容易被執(zhí)行。

 b)     全新風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計

如圖 1 所示，由于生產(chǎn)工藝要求，負(fù)壓潔凈室凈化空 調(diào)系統(tǒng)采用全新風(fēng)系統(tǒng)。全部空氣量均采用外界空氣，經(jīng) 過相應(yīng)過濾器凈化和溫濕度處理后送入潔凈室。潔凈室排風(fēng)口把室內(nèi)空氣送入排風(fēng)管道，由排風(fēng)機(jī)進(jìn)行相應(yīng)處理后 排到室外。過濾器可根據(jù)當(dāng)?shù)卮髿鈮何廴厩闆r進(jìn)行設(shè)置。過濾器一般采用 4 級過濾（G4 粗效過濾器、F5 中效過濾器、F8 中效過濾器、H14 高效過濾器）。全新風(fēng)系統(tǒng)空調(diào)機(jī)組 在設(shè)計時須考慮消毒問題，應(yīng)專門設(shè)置消毒回風(fēng)管，消毒時可形成回路對整個系統(tǒng)進(jìn)行完全消毒。

 c)      高效變頻排風(fēng)機(jī)

排風(fēng)機(jī)組是形成負(fù)壓的關(guān)鍵因素，在選擇上不僅要考慮其排風(fēng)量和風(fēng)機(jī)全壓，還要考慮其隔離除菌的能力。目前，有兩種形式的保護(hù)措施。一是在排風(fēng)管上安裝“袋進(jìn)袋出” 過濾風(fēng)管段，二是采用內(nèi)置了 F8 中效過濾器和 H14 高效過 濾器組的排風(fēng)機(jī)組。按規(guī)范要求，還必須能對高效過濾器進(jìn)行檢漏檢測。考慮到節(jié)能、風(fēng)量和潔凈室壓差的恒定問題， 排風(fēng)機(jī)組內(nèi)采用變頻控制的電機(jī)。如有條件，排風(fēng)機(jī) 組還可設(shè)計成兩套排風(fēng)機(jī)組“一用一備”，供電采用雙回 路供電并增加不間斷電源進(jìn)行保護(hù)，且空調(diào)自控系統(tǒng)要對排風(fēng)機(jī)組的開啟、關(guān)停、切換等設(shè)置合理的控制程序。

d)     正壓潔凈室保護(hù)

由于負(fù)壓潔凈室的“黑洞”效應(yīng)，微小粒子會向絕 對 負(fù)壓較高的區(qū)域吸附。微生物操作房間通常是絕 對負(fù)壓較高的房間，成為污染空氣較容易擴(kuò)散的房間。所以，必須 增加正壓源進(jìn)行保護(hù)。如圖 2 所示，正壓源是在負(fù)壓潔凈 區(qū)域的人流進(jìn)出區(qū)域和物流進(jìn)入?yún)^(qū)域潔凈房間設(shè)計成絕 對正壓。單獨采用一套全新風(fēng)空調(diào)機(jī)組經(jīng)過空氣處理后送入 潔凈風(fēng)，壓力控制在 10Pa 以上，形成一個正壓隔離區(qū)。這樣設(shè)計后正壓源在負(fù)壓區(qū)域和外界形成了一個正壓氣閘， 使?jié)崈艨諝鈿饬鞣较蚩梢酝ㄟ^門縫向負(fù)壓潔凈區(qū)和外界流 動，起到阻隔外界的污染空氣進(jìn)入和負(fù)壓區(qū)潔凈區(qū)擴(kuò)散到 外界的保護(hù)隔離作用。

e)      壓差梯度設(shè)計

負(fù)壓潔凈室的壓差梯度的建立與工藝有很大關(guān)系。由于負(fù)壓“黑洞”效應(yīng)，不能采用“一路負(fù)到底”的生物安全 控制理論，而應(yīng)從工藝實際出發(fā)進(jìn)行壓差梯度建立，盡量合 理設(shè)計優(yōu)化平面布局。操作間可以不是較負(fù)房間，而退出時 的淋浴間才是受控較負(fù)房間。為了壓差梯度保持，在空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計上建議采用“定送變排”。房間送風(fēng)管安裝定風(fēng)量控 制裝置，可以主動調(diào)節(jié)和穩(wěn)定空氣流量。通過安裝在房間排風(fēng)管上變風(fēng)量閥自動調(diào)節(jié)，即可實現(xiàn)潔凈室的負(fù)壓控制。

f)       增強(qiáng)技術(shù)夾層潔凈度

定期清掃相鄰技術(shù)夾層，是負(fù)壓潔凈區(qū)不被外界空氣污染的主要方法之一。如果有條件，可以設(shè)計技術(shù)夾層風(fēng)機(jī)組對技術(shù)夾層的空氣進(jìn)行自凈，提高技術(shù)夾層的潔凈度 的同時又不改變壓力，也是負(fù)壓潔凈區(qū)防污染的潔凈保護(hù) 的較好方法。

 負(fù)壓潔凈室施工問題

 a)      圍護(hù)結(jié)構(gòu)

負(fù)壓潔凈室的滲漏絕大部分來自圍護(hù)結(jié)構(gòu)的滲漏。在潔凈廠房建設(shè)過程中，圍護(hù)結(jié)構(gòu)完全密封是很困難的。施 工時，部分孔洞在安裝過程中封堵不完全而產(chǎn)生的細(xì)小隙 縫會導(dǎo)致空氣滲漏。負(fù)壓潔凈室“黑洞”效應(yīng)又使較負(fù)的 房間受到的干擾較大，導(dǎo)致房間潔凈度較差。所以，負(fù)壓潔凈室的壁板和門窗選擇以及安裝尤為重要。

 b)     風(fēng)口安裝

任何細(xì)小的縫隙都會使負(fù)壓潔凈室的懸浮粒子數(shù)增大，影響房間的潔凈度。高效過濾器靜壓箱和排風(fēng)口安裝時一 般開口較大，所以邊框和支撐結(jié)構(gòu)之間的密封處理工作尤 其重要。在潔凈室內(nèi)和夾層的邊框連接部位必須重點檢查， 確保每處都做好密封處理工作。

c)      大型設(shè)備

潔凈室之間連通的大型設(shè)備的施工也比較困難，如傳遞窗和滅菌器等。一般這些設(shè)備在設(shè)計時都是考慮在正壓 房間內(nèi)使用，密封性不會做得太好，所以要全面檢查設(shè)備 的密封性。其中，設(shè)備外框、門邊密封條、把手、設(shè)備儀 表等位置，是產(chǎn)生泄漏的重點部位。此外，設(shè)備嵌入墻體的結(jié)合部位也要重點關(guān)注，做好密封工作。

 d)     電氣開關(guān)

潔凈室中的燈具、開關(guān)、插座也是容易滲漏的地方。所以，燈具建議采用吸頂式燈具進(jìn)行安裝。開關(guān)、插座接 線盒需采用專用的密閉性能好的接線盒。安裝面板前，接 線盒和管線口須先進(jìn)行密封處理，進(jìn)線位置也要打膠密封， 確保無誤后才可以安裝面板。

 e)      管道和消防設(shè)施

潔凈室水、氣、汽等各種潔凈管道也是比較容易滲漏的地方。穿墻管道口位置處裝飾環(huán)和管道間、裝飾環(huán)和壁 板間要做好密封處理。消防系統(tǒng)中設(shè)備的安裝也比較重要， 消防煙霧報警器、消防手動報警按鈕和消防報警指示燈在 安裝底座時須先做好密封處理。安裝面板時，有條件就再次做密封處理。消防箱盡量采用密封性好的不銹鋼箱體， 消防水管道安裝好后要先進(jìn)行孔洞間隙密封處理，再把消 防箱門邊進(jìn)行密封。

 負(fù)壓潔凈室調(diào)試問題

 a)      潔凈室換氣次數(shù)

雖然 2010 版 GMP 規(guī)范未對換氣次數(shù)做規(guī)定，但一般 C 級潔凈室換氣次數(shù)應(yīng)大于 20 次，如潔凈室發(fā)熱設(shè)備需更 高的換氣次數(shù)。因此，調(diào)試前應(yīng)仔細(xì)核對圖紙，認(rèn)真計算每間的換氣次數(shù)，以便調(diào)試出來的房間能滿足要求。

 b)     壓差梯度保持

正壓保護(hù)房間空氣流入過大、排風(fēng)管道過長、排風(fēng)機(jī)功率和風(fēng)機(jī)全壓等送排風(fēng)不平衡，都會影響負(fù)壓達(dá)到設(shè)計 值。所以，在調(diào)試過程中應(yīng)就出現(xiàn)的問題進(jìn)行不斷的改進(jìn) 調(diào)試。在運行過程中，由于空調(diào)機(jī)組過濾器阻塞，送風(fēng)量和排風(fēng)量變化后使壓差不能保持時，如增大風(fēng)機(jī)頻率都不能符合要求，應(yīng)及時更換過濾器。

 c)      潔凈度保持

高效過濾器的檢漏測試是調(diào)試過程中的重要環(huán)節(jié)，既保證了潔凈室的潔凈度，又減少了微生物泄漏的風(fēng)險。在 潔凈度測試中也要關(guān)注懸浮粒子數(shù)據(jù)。當(dāng) 5.0μm 的粒子過多時，一般是潔凈室衛(wèi)生不達(dá)標(biāo)；而 0.5μm 房間的粒子不 達(dá)標(biāo)時，則可能是潔凈室存在滲漏點，需全面檢查并進(jìn)行封堵處理。

 結(jié)語

以上是疫苗企業(yè)負(fù)壓潔凈廠房建設(shè)過程中，在設(shè)計、施工和調(diào)試過程中容易遇到的問題，希望能對類似工程項 目建設(shè)有所幫助。隨著新版 GMP 規(guī)范的實施以及科技的進(jìn) 步，將不斷提高負(fù)壓潔凈廠房的設(shè)計和施工質(zhì)量，也能解決負(fù)壓潔凈廠房的潔凈度控制難題。